NSABP B-43

今日はポートピアホテルで昭和大学乳腺外科　中村清吾教授の講演でした。抗HER2薬剤に関する話題で大変勉強になりました。特に印象に残ったのは、DCISとHER2の関係性についての部分で、講演の中で、NSABP B43という臨床試験の紹介がありました。DCISに対してLumpectomyを行い、RT中に2回だけTrastuzumabを投与することで局所再発が抑制できるかどうかをみるP-3 trialです。T-mabがRTの感受性を高める可能性があるかもしれないという基礎のデータから考えられたTrialだそうです。その後も、色々とDiscussionでき、有意義な会でした。

第5回京都マンモトームセミナー

第5回京都マンモトームセミナ―で当院のステレオガイド下マンモトームの現状を発表してきました。内容の一部をアップします。

患者さんのための乳癌診療ガイドライン

2012年版がでました。

￥2300です。

化学療法センターモーニングカンファレンス

デノスマブによる低カルシウム血症の事例について検討しました。

•デノスマブ・・・・骨吸収抑制　（骨形成促進）
                    ↓
•血中へカルシウムが出にくくなる
                    ↓
•低カルシウム血症


【低カルシウム血症の症状】
•テタニー症状　（手指、くちびるのしびれ）
•全身けいれん、不穏、興奮、せん妄、幻覚
•不整脈 （QT延長）
•嘔吐・下痢
•皮膚乾燥　等

【低カルシウム血症の予防・治療】
・ビタミンＤ、カルシウム製剤の投与

EMT

EMT: epithelial mesenchymal transition 上皮間葉転換

・癌が浸潤するために、間葉系細胞様の形質を獲得する。転移、再発に関与する重要な現象。
・TGF-βが癌細胞のEMTを誘導。
・癌組織に発生するEMT・・・type3 EMTと呼ばれる。
（type1,type2は生理的なEMT)

KBCOGセミナー

7月7日はKBCOGセミナーでした。
埼玉医科大学　佐伯教授のレクチャーで、支持療法とRDIを下げないように治療することの重要性を勉強しました。

Dose intensity（DI）＝ 単位時間当りの薬剤投与量（mg/m2/週）
Relative dose intensity（RDI）＝ 標準治療のDIに対する実際に投与したDIの割合

RDIが下がると治療効果も下がる。

Surgical Margins in Lumpectomy for Breast Cancer — Bigger Is Not Better

NEJMより、局所治療もbiologyが重要であるという投稿。
Surgical Margins in Lumpectomy for Breast Cancer — Bigger Is Not Better
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMsb1202521?query=TOC

・乳房温存術のエビデンスが出てから20年以上経つが、適切なマージンについては今だ決まったものがなく、20-30%がreexcisionを受けている。
・実際はマージンnegativeだが、’close’ということで、よりwide clear marginを得る目的のreexcisionが約半分ある。
・様々な臨床試験があるにもかかわらず、適切なマージンがどれくらいか（1mm ?, 2mm ?, 5mm?）不明。
・ベストマージンを考えた時、negative marginとは、癌遺残が全くないことを意味するのではなく、RTでコントロールしうるだけのものより、遺残が少ないことを意味する。
・昔と比べて、局所再発率は下がっているが、それは全身療法によるところが大きい。
・biologyも局所再発には重要で、特にTNBCは局所再発が多い。
・その他、MRIやZ0011試験についての考察。


→まとめとして、wider marginがlocal recurrenceを減らすエビデンスはない。それよりもbiologyと全身療法の方がlocal controlに与える影響が大きい。マージン〇〇mm以内でないといけないという考えをなくせば、再切除率が減ると結ばれていた。

兵庫県の乳がん検診率

なんとかせねばなりません。。。

厚生労働省のホームページより

PI3K pathway

JCOより↓
http://m.jco.ascopubs.org/content/early/2012/06/27/JCO.2012.42.1271.full.pdf

・phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K) pathway は cell growth, proliferation, survivalなど、critical cellular processをmediate する。
・Mammalian target of rapamycin (mTOR)にはmTORC1とmTORC2がある。
・EverolimusはmTORC1に作用。
・mTORC1は下流のS6K1,4E-BP1を活性化。
・PI3K pathwayの活性化はホルモン治療抵抗に関連している。
・S6K1はERのactivation domainを直接リン酸化する。

primaryとrelapseでのbiological change

JCOのearly releaseより。
primaryとrelapseでのマーカーのdiscordance. ER 33.6%, PgR 32%, HER2 15.7%.再発巣でERがnegativeになると死亡リスクが48%上昇する。
（http://jco.ascopubs.org/content/early/2012/06/18/JCO.2011.37.2482.abstract）

Dr.Amirらの報告（Amir E et al. Tissue confirmation of disease recurrence in breast cancer patients: Pooled analysis of multi-centre, multi-disciplinary prospective studies. Cancer Treat Rev (2011), doi:10.1016/j.ctrv.2011.11.006)
では、それぞれ、12.6%, 31.2%, 5,5%

いずれにしても、前治療の影響や時間軸に伴ってbiologyが変化するのは間違いない。ただし、ER,PgR,HER2の変化はごくごく表面だけを見ているもの。真のbiological changeはもっとdrasticに起こっているのだろう・・・・

その理解が深まり、より正確なtailor-made治療ができるようになる時代がいつか来ると信じています。

pCRとaccelerated drug approval

pCRをサロゲートとしてaccelerated approvalすることに対する、NEJMのコメント。
―accelerated approvalではlong term toxic effectの評価等々できない。ineffective therapyにより本来curableである患者をriskにさらすことは避けないといけない。マーティング目的のrandomized neoadjuvant trialは再発high riskかつER-群に行うべき。またaccerated approval と同時にconfirmatorory trialを行う必要がある。

http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp1205737

Seed and Soil Theory

1889年にPagetにより提唱された。
「転移は転移能を有した癌細胞が、増殖に適した微小環境を有する臓器にのみ形成する」

これを証明するためにFidlerが導き出した理論
①癌細胞は生物学的に不均一
②遺伝子が不安定
③少数の転移能を有した癌細胞が選択され、増殖して転移を形成する
④複数の連続する全ての過程をクリアできる癌細胞のみが転移巣を形成する
⑤転移の全ての過程は正常細胞（微小環境）との複雑な相互反応の上に成り立つ


金沢大学　矢野聖二教授の講演より

ASCO 2012 より

ASCO　2012から、GeparTrio StudyにおけるKi67と予後の関係。

術後のKi67を中央解析。（N=1151）

pCR (N=484)

Ki67 low (0-15%, N=488)

Ki67 intermediate (15.1-35%, N=77)

Ki67 high (35.1-100%, N-102)

結果

・小葉癌以外では、術後のKi67 highとそれ以外でDFSとOSに差がある。

＊術後のKi67 highは予後不良。DFSでHR 1.64（1.45-1.85）,OSでHR1.82 (1.57-2.12)

・Response-guided群とconventional  treatment群では術後のKi67には差はなかった。

・最終的なKi67によって高再発リスク群を同定でき、それらにはadditional post-surgical treatmentの必要性がでてくるかもしれない。

＊GeparTrio  Study　復習

術前化学療法の感受性により薬剤や治療期間を変えることがDFSの延長につながるかどうかを見た試験。

患者：　腫瘍径　T2-T4（腫瘍径4cm以上が6割）、リンパ節転移 N0-3（N+が約半数）　（35歳以上で、ER/PgR陽性、N0、Grade1~2といったLow Riskは除外）

デザイン：　まず、TACを2サイクル行い、USで効果判定。

NCの場合・・・NX（ナベルビン/ゼローダ）療法に変更する群とそのままTACを計6サイクル行う群にRandomizeする。

CR/PRの場合・・・TACを計8サイクル行う群と、TAC6サイクルで終了する群にRandomize。

＊TAC-NAとTAC8サイクルをresponse-guided treatment、TAC6サイクルをconventional treatmentとしている。

結果：　

pCR rateはTAC×6 vs TAC-NX, TAC×6 vs TAC×8で差なし。

しかし、DFS、OSともresponse-guided treatment (N=987)がconventional treatment (N=1025)より有意に延長された。（観察期間の中央値は62ヶ月）

DFS : HR 0.71 (95% CI 0.6-0.85) P<0.001

OS: HR 0.79(95% CI 0.63-0.99) P=0.048

サブグループ解析では、Luminal TypeのみDFSに有意差が出ている。（Her2＋Non-luminalとTNBCでは治療を変えてもDFSの延長なし）

考察：

Luminal TypeでのResponse-guided treatmentの有効性が示された。それだけ乳癌細胞にHeterogeneityがあるということなのだろう。またpCRが予後の指標にならないことも注意。逆にTNBCでは（この試験の）response-guided treatmentでは予後は変わらない。Host側の悪性度に打ち勝つだけのレジメがまだまだ少ないということなのか。

日本ではTAC療法は一般的ではない。当院での術前化学療法の標準はFEC100×4 →DOC×4 なのでこのエビデンスの外的妥当性を検討する必要がある。

第43回兵庫乳腺疾患研究会

当院から2演題発表。
・再発後の内分泌療法に関する演題
・乳管腺葉区域切除術に関する演題

その後は、愛知県がんセンター中央病院　岩田先生の基調講演。
「Luminal タイプの進行再発乳癌」

岩田先生講演会まとめ

・MBC settingでluminal A or Bに分ける必要はない。

・再発巣のbiopsyについて、原発とのdiscordanceはあるかもしれないが、患者さんがbiopsyによって受けるメリットはそれほどない。原発HR(-)→再発HR(-)なら少しあるかも。

・DTC：早期でも約30%は骨髄中にある。

・tumor dormancyのお話。(indirect metastasisという言葉を使っておられた)

・愛知がんセンターのdata: HR(+)の再発例で24%が5年目以降のlate recurrence。

・ASCOの話題：GeparTrioでのKi67・・・post-treatmentのki67が重要。HR(+)でpost-treatmentのKi67 high(30%以上)はpoor prognosis

MINDACT trial ・・・basal-like（61例）のうち12例は免疫染色で分類するとluminal typeになってしまう。

・StageⅣにおける原発巣切除の意義・・・seed & soil theory について。

・再発治療においてこそ、病院のチーム力が問われる。

6月29日乳腺外来休診のお知らせ

乳癌学会出席のため6月29日（金）の乳腺外来は休診となります。
よろしくお願いします。

E-カドヘリン

本日の病理カンファより。

E－カドヘリン
細胞接着因子。これが陰性なのが小葉癌。

茶色に染まっているのはEカドヘリン陽性の乳管癌。小葉癌は染まらない。

細胞がバラバラに浸潤していく。

NEJMのcase report

NEJMのCase report
32歳、HER2 typeのStageⅣ breast cancer
First lineでTCH×8サイクル
肝転移CRとなり、Tのみでmaintenance
局所コントロールのためにMastectomyもしている。

Aggressiveな治療が奏効している、興味深い症例です。

 http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMcpc1111576

妊娠期の乳がん

Kobe Young Breast Frontier Meetingにて、妊娠期乳がんについてdiscussionしました。

・妊娠期乳がんの予後は特別悪いわけではなさそう。早期発見が難しく、どうしても進行がんで見つかることが多い。

・妊娠中は血中エストロゲン濃度が高いために、ERがdown regulationしている可能性あり。

NCCNガイドライン2012より。

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bone.pdf

StagingにはCTは使わない。MRI、エコーで。胸部レントゲンは行っても良いだろう。

遠隔転移ない場合の治療方針

・妊娠初期　→　妊娠の継続を相談　→　妊娠継続するならまず手術（Bt)　→　Chemoは妊娠中期以降。RTとホルモンは産後に考える。

・妊娠中期と妊娠後期(early)　→　手術もしくはNAC後手術　→　RTとホルモンは産後に

・妊娠後期(late)　→　手術　→　産後にAdjuvantを行う。

＊ChemoはACもしくはFAC

＊センチネル時に色素は禁忌。Radiolabeled sulfer colloidの方が安全。

＊タキサンとハーセプチン使用の安全性は確立されていない。

病理検査室

乳癌診療で最も大事なものの一つに、病理検査があります。
摘出した乳癌標本を病理検査室で「切り出し」する時には、乳腺外科医も立ち会います。

病理医のY先生により、標本が細かく、丁寧に切り出しされていきます。

抗癌剤の暴露について

本日の化学療法カンファレンスでは、抗癌剤による医療スタッフへの暴露について議論しました。
当院では、薬剤部で安全キャビネットを使用して抗癌剤の調剤を行っています。しかし、薬剤を交換する時や、点滴ライン内の空気抜き時などにも暴露するリスクがあります。医療スタッフ（特に化学療法センター看護師）への暴露により、不妊や、催奇形性などが問題になることがあり、暴露をなくす必要があります。
化学療法センターでは、あたらしい閉鎖式の点滴ラインセットを導入することで、暴露リスクの軽減を図っています。


新しい取り組みを、今秋の日本癌治療学会で発表予定のNさん。