妊娠期の乳がん

Kobe Young Breast Frontier Meetingにて、妊娠期乳がんについてdiscussionしました。

・妊娠期乳がんの予後は特別悪いわけではなさそう。早期発見が難しく、どうしても進行がんで見つかることが多い。

・妊娠中は血中エストロゲン濃度が高いために、ERがdown regulationしている可能性あり。

NCCNガイドライン2012より。

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bone.pdf

StagingにはCTは使わない。MRI、エコーで。胸部レントゲンは行っても良いだろう。

遠隔転移ない場合の治療方針

・妊娠初期　→　妊娠の継続を相談　→　妊娠継続するならまず手術（Bt)　→　Chemoは妊娠中期以降。RTとホルモンは産後に考える。

・妊娠中期と妊娠後期(early)　→　手術もしくはNAC後手術　→　RTとホルモンは産後に

・妊娠後期(late)　→　手術　→　産後にAdjuvantを行う。

＊ChemoはACもしくはFAC

＊センチネル時に色素は禁忌。Radiolabeled sulfer colloidの方が安全。

＊タキサンとハーセプチン使用の安全性は確立されていない。

病理検査室

乳癌診療で最も大事なものの一つに、病理検査があります。
摘出した乳癌標本を病理検査室で「切り出し」する時には、乳腺外科医も立ち会います。

病理医のY先生により、標本が細かく、丁寧に切り出しされていきます。

抗癌剤の暴露について

本日の化学療法カンファレンスでは、抗癌剤による医療スタッフへの暴露について議論しました。
当院では、薬剤部で安全キャビネットを使用して抗癌剤の調剤を行っています。しかし、薬剤を交換する時や、点滴ライン内の空気抜き時などにも暴露するリスクがあります。医療スタッフ（特に化学療法センター看護師）への暴露により、不妊や、催奇形性などが問題になることがあり、暴露をなくす必要があります。
化学療法センターでは、あたらしい閉鎖式の点滴ラインセットを導入することで、暴露リスクの軽減を図っています。


新しい取り組みを、今秋の日本癌治療学会で発表予定のNさん。

抗癌剤の血管外漏出

今週の化学療法カンファレンスでは、抗癌剤の血管外漏出の予防と、発生時の対策について皆で再確認しました。
乳癌領域では、アンスラサイクリン、ビノレルビン、タキサンなどが、起壊死性抗癌剤として特に注意が必要です。

がん情報サービスのこのURLがよくまとまっています。
↓
http://ganjoho.jp/public/dia_tre/attention/chemotherapy/side_effect/extravasation.html

BCIRG006 レビュー

TCHレジメンがいわゆる「公知申請」で認められるもとになった大規模臨床試験。

当院でも適応患者を少しずつ増やしており、レビューする。

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0910383

対象：HER2陽性、N(+)もしくはN(-)のhigh risk

N=3222を以下の3群にランダム化。

・AC×4→DTX×4（AC-T）　ACは60/600mg/m2, DTXは100mg/m2

・AC×4→DTX×4＋Tr（AC-TH）　AC-TのDoseは上と同じ

・DTX＋Carboplatin＋Tr　（TCH）　DTX 75mg/m2 , carbo AUC6

Primary end point : DFS

Secondary endpoints: OS, 安全性

結果：

AC-T＜AC-TH　5年のDFSにおいて　HR 0.64, P<0.001

AC-T＜TCH    5年のDFSにおいて　HR 0.74 P<0.04

AC-THとTCHに関しては、有意差はないがTCHの非劣性を示すようには試験がデザインされておらず、統計学的には ’unpowered’

心毒性に関してはAC-TH群が最も多い　（AC-TH　n=21, TCH n=4）

ハーセプチン含むレジメが有効なのは間違いない。

心毒性のリスクを考慮して、AC-THとTCHを選択する。

comedo carcinoma

今週の病理カンファレンスでの症例

面疱癌（comedo carcinoma)
面疱　＝　にきびのこと。

乳管内進展性の癌巣の中心部に、壊死物質がつまっている。
壊死物質は内腔に面した癌細胞が、変性、壊死になったもの。
マンモグラフィーで石灰化として描出される。

局所再発の予後因子。

手術室勉強会

手術室にて、センチネルリンパ節生検について勉強会をしました。

熱気あふれる会議室

手術室看護師、放射線技師などたくさんの方といっしょに勉強しました。

乳腺エコーカンファレンス

今日は月1回の乳腺エコーカンファレンスでした。


エコー室をささえる女性技師さんとT先生

 約１０症例ほど、エコー室の皆さんとともに検討しました。

ハーセプチンによる心毒性

本日の化学療法カンファレンス。
ハーセプチンやアンスラサイクリンによる心毒性についてディスカッションしました。

乳癌学会ガイドラインより

・アンスラサイクリン・・後ろ向きの研究よりうっ血性心不全の頻度約2％
・ハーセプチン・・心機能低下の頻度は、アンスラサイクリンとの併用で多くなる。単剤で数パーセント。

カンファレンスでは、定期的な心機能のフォローの重要性をチーム内で再確認しました。

HER2陽性乳癌に対する術前化学療法試験

Editorials Neoadjuvant Trials of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting: How Many Drugs Do We Need?

JCO published online on April 9, 2012; DOI:10.1200/JCO.2011.40.9334.

http://jco.ascopubs.org/content/early/2012/04/09/JCO.2011.40.9334.full.pdf+html

Preoperative Chemotherapy Plus Trastuzumab, Lapatinib, or Both in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Operable Breast Cancer: Results of the Randomized Phase II CHER-LOB Study

JCO JCO.2011.39.0823; published online on April 9, 2012;

http://jco.ascopubs.org/content/early/2012/04/09/JCO.2011.39.0823.full.pdf+html

↓いくつかの臨床試験がある

・NeoALTTO  n=455  P-Ⅲ

・NeoSPHERE  n=417  P-Ⅱ

・GeparQuinto  n=594  P-Ⅲ

・CHER-LOB  n=121  P-Ⅱ

いずれもdual-HER2 targeting therapyがpCR率高い。

今後結果が待たれる試験

・NASBP-B41

・ACOSOG Z1041（アンスラとハーセプチン同時と順次を比べる）

・CALGB 40601

・CHER-LOBではアンスラとハーセプチンを併用しても目立った心毒性はなかった。

・ラパチニブ併用群で下痢が多かった。

・ラパチニブ単独とケモの併用はpCR低い。

・はたして全ての患者にmultiple HER2 targeted agentが必要か？今後は効果を予測するtissue-based studyが重要。

・Neo-ALTTO、Z1041、CALGB40601は研究のため100％のfresh biopsyを行っている。

・pCR自体はmeaningful end pointではなく、survival outcomeが大事。（ER陽性ではpCRは重要でない）pCRを2倍にすることで得られるBenefitがどれほどあるか不明。過去のStudyでハーセプチン付加による高いpCRがoutocmeを改善させているかもしれないが、我々はAdjuvantの大規模試験から得られる再発と生存へのインパクトを重視する必要がある。

肉芽腫性乳腺炎

類上皮肉芽腫を認める。

病理カンファレンスでの検討症例

肉芽腫性乳腺炎

・腫瘤形成する良性疾患。潰瘍や、膿様の浸出液を伴うこともある。
・非授乳期、妊娠可能期の女性に多い。
・原因は不明だが、感染や、妊娠・授乳、薬剤を契機とした自己免疫疾患などが考えられている。
・病理学的には、ラングハンス型巨細胞や異物巨細胞などの細胞や類上皮細胞からなる肉芽腫が目立つ。
・基本的に経過観察。ステロイドが有効とする報告もある。
・乳腺炎、結核等の除外も必要。診断がしばしば難しい。

What does PFS mean for patients?

What does PFS mean for patients?

今月号のJCOより。
Progression-Free Survival: Meaningful or Simply Measurable?
Christopher M. Booth and Elizabeth A. Eisenhauer, NCIC Clinical Trials Group, Queen’s University, Kingston, Ontario, Canadahttp://jco.ascopubs.org/content/30/10/1030.full


・癌治療アセスメントのGold Standard＝OSとQOLである。しかし、P-Ⅲ試験でOSをend pointにすると大きなサンプルサイズと、長期のフォローアップが必要になる。
だからといって、PFSをOSのサロゲートにしてよいか？
大腸がんと卵巣がんに関しては、PFSをOSのサロゲートにしてもよいかもしれない。ただし、乳がん、前立腺がん、非小細胞肺がんはそのことが示されていない。

・PFSがOSのサロゲートであることが確立されていない癌種でPFSの延長が、QOLや症状緩和につながるというエビデンスはあるか？
ほとんどないのが現状であるが、Sienaらのパニツブマブ vs BSC のエビデンスがひとつある。これによるとprogressionの抑制により、QOLが改善した。ただし本来ならQOLをエンドポイントにして、patient-reported outcome instrumentで測定すればよく、あえて、PFS延長がQOLと症状緩和のサロゲートになるかどうかを評価する必要はない。
　
・何故PFS延長がOS改善につながらないのか？以下のように様々な理由が考えられる。
①Tumor burdenが小さい時のprogressionがOSに影響を与えるほどでない。
②統計学的な問題。Studyのパワーの問題。
③PFSの評価にバイアスがある。
④Progressionを抑制した後、癌がむしろaggressive になる。
⑤Post-progression therapyの影響。（クロスオーバーなど）

以上、我々臨床医は今まで以上にPFSをprimary end-pointとすることに厳しい目をむけなければならない。

手術室にて

毎週木曜日は、連携している「まさい乳腺クリニック」の患者さんの手術日です。

手術室にて正井先生と

正井先生に直接来ていただいて、手術をお願いしています。

新体制でスタート

4月より神戸市立医療センター中央市民病院乳腺外科が立ち上がりました。

腫瘍内科医など、乳腺チームに新しいメンバーも増えました。これからも、ますますの充実を図っていきます！

NSABP B-24関連記事 ３件

Adjuvant Tamoxifen Reduces Subsequent Breast Cancer in Women With Estrogen Receptor–Positive Ductal Carcinoma in Situ: A Study Based on NSABP Protocol B-24
D. Craig Allred, Stewart J. Anderson, Soonmyung Paik, D. Lawrence Wickerham, Iris D. Nagtegaal, Sandra M. Swain, Elefetherios P. Mamounas, Thomas B. Julian, Charles E. Geyer Jr, Joseph P. Costantino, Stephanie R. Land, and Norman Wolmark
JCO published online on March

http://jco.ascopubs.org/content/early/2012/03/05/JCO.2010.34.0141.full.pdf+html

B-24のOriginal study populationの４１％（７３２人）におけるレセプター発現状況を評価した。うち４４９人は中央解析され、残りの２８３人は登録施設での解析。レセプター発現状況別のTAMの効果を評価した。フォローアップの中央値は１４．５年。
＊NSABP　B-24：　DCIS患者　１８０４人が登録。　手術＋RT＋プラセボ　vs 手術＋RT＋TAMの試験。５年でのイベント数TAM群８．２％、プラセボ群１３．４％とTAM群がよかった。OSに差はなし。
（結果）　ER陽性は７６％。　ER陽性DCISでTAM投与群は１０年の時点での乳がん発生率が５１％減少。Over-allのフォローアップでは４０％の減少。ER陰性にはベネフィットなし。
（結論）ER陽性DCISにはAdjuvant TAMを考慮すべし。

Editorials

Refining the Use of Endocrine Therapy for Ductal Carcinoma In Situ
Monica Morrow
JCO published online on March 5, 2012; DOI:10.1200/JCO.2011.40.5514. [PDF]
http://jco.ascopubs.org/content/early/2012/03/05/JCO.2011.40.5514.full.pdf+html


TAMの使用により、local recurrenceとcontralateral breat cancerは減る。しかし、ベネフィットの絶対値は非常に少なく、適応に関する個別化が重要な問題であった。
統計学的には有意だが、イベントの絶対差が５・２％と少なく、B-24がpublishされた後も、DCIS後のTAM使用は、それほど広まっていない。
今回のレトロの解析であるが、ER陽性のみに限るとReductionの絶対差が１１％に上昇する。また、preventionの効果もある。この研究で、もっともTAMの利益を受けやすい患者のサブグループがrefineされた。つまり、両側乳房が温存されていて、リスクの高い閉経前女性とER陽性DCISである。
今回の結果はレトロの解析で、レベル１エビデンスではないが、解析されなかった残りの患者背景と比べても差はないし、他の浸潤がんの大規模臨床試験で見られた結果とも合うので、信頼性は高い。
もうひとつ興味深い点は、methodologyに関する部分。中央と地方で、両方解析が行われた例が１０２人あって、そのうちER statusが一致したのは７４．５％しかなかった。もしかしたら、TAMの恩恵をうける患者がunderestimateされているかもしれない。
Mammary Prevention Trail.3で片側DCISで乳切後患者が１１２人登録されて、exemestaneの予防効果を認めた。イベント数が不十分ではあるが、有効な可能性はあるだろう。今後AIの有効性についてはNSABP B-35やIBISⅡ Trialの結果が待たれる。
結局、どのくらいベネフィットがあればTAMを使ってもよいのか？ということになるが、DCISに関してはSurvival benefitはない。乳がん発生イベント率とコスト、副作用をみながら考える必要があるが、７％のReductionがあるなら妥当か。最近は予防的乳切も増えてきており、ますます、イベント数が減ってくるので将来はTAMの有効性を議論する価値は少なくなってくるかもしれない。

Understanding the Pathway:
Estrogen Receptor in Breast Ductal Carcinoma in Situ: Good Cop, Bad Cop?
Andrea DeCensi, Giancarlo Pruneri, and Aliana Guerrieri-Gonzaga
JCO published online on March 5, 2012; DOI:10.1200/JCO.2011.40.7494
http://jco.ascopubs.org/content/early/2012/03/05/JCO.2011.40.7494.full.pdf+html?sid=0a79fd6b-85aa-44d9-910b-2f7af9ff96ba

B-24でER陽性ではDCISにTAMを使うことでrecurrenceと浸潤がんへのProgressionが減ることが示された。一般的にER陽性は内分泌療法のGoor Predictor （Good Cop) だが、過去にはBad Prognosis （Bad Cop) といわれるStudyもある。DCISもきちんと免疫染色をして陽性の場合はTAMを使った方がよいのでは。

OSとPFS

OSの延長が真のTreatment Goalか？　Practiceとtrial setting では違う役割を担っているかもしれない。がん患者の多くはほんのわずかなbenefitを得るために多くの代償を払っているので、今後はsurvival延長以外にもアセスメントが必要になってくる。
とはいうものの、OSが、直接的かつ普遍的な「measure of treatment benefit」であることは間違いなく、ほとんどの臨床試験はOSをエンドポイントにしている。
ただし、クロスオーバーやpost-trial therapyのために、とりわけ再発乳がんでOSを延長するのは難しい。近年の進行乳がんP-Ⅲtrialでは20%にOS延長を見たが、そのうちOSがprimary end-pointであったのは6.6%にすぎない。
OSのsurrogacy候補としてPFSが挙げられるが、PFSには様々なBiasがあり注意を要する。
結局のところ、結論があるわけではないが、Practiceとしては、患者のSurvival延長がprincipal goalだけれど、多くの治療が存在するので、副作用がOSに影響を与えない限り、PFSの優れたものをsequentialに使っていくしかないと・・・


JCOより。

Overall Survival: Patient Outcome, Therapeutic
Objective, Clinical Trial End Point, or Public
Health Measure?

http://www.facebook.com/l.php?u=http%3A%2F%2Fjco.ascopubs.org%2Fcontent%2Fearly%2F2012%2F03%2F05%2FJCO.2011.38.6359.full.pdf%2Bhtml&h=iAQHeLX5DAQEmx6Sjn9RzWB5hArfIJdYZJblNMYPdruZKaw

浸潤性小葉癌



小型の異型細胞が間質にパラパラと浸潤

浸潤性小葉癌

・全乳癌の８％
・浸潤性乳管癌と比べて
両側性が多い
多中心性が多い
ER陽性が多い　　
予後は同等あるいは良好

E-カドヘリン陰性

・腹膜や髄膜、腸管など、特異的な部位に転移することがある。　

エコー像は硬癌に少し似ている



Sclerosing adenosis (硬化性腺症）

２月１４日の病理カンファレンスでの検討例

マンモトーム検査にてsclerosing adenosisと診断した例。

・sclerosing adenosisについて

・線維性間質の著明な増生→これにより乳管が圧排、捻局された像。
・硬癌と紛らわしい。
・鑑別に免疫染色（サイトケラチン、SMA、p63等）が有用　→　２相性を確認する。
・乳癌罹患の相対危険度　→　少しだけ高い。（1.5倍程度）

サンアントニオ2011講演会

今日は兵庫医大、三好教授の講演会でした。
（講演内容のまとめ）

・Luminal Aタイプで再発を起こしてくるもの・・・
　Early relapseとLate relapseを分けて考える必要あり。
　
・術前内分泌療法におけるki67低下率を考える。
　　IMPACT試験より。
　　＊ホルモン療法開始2週間後の生検でki67が低下していない・・・・De-novo resistance
　　＊2週間後では低下していたが、12週間後では再上昇していた・・・・aquired resistance
 
　 Early relapseやDe-novoには化学療法
　 Late relapseやaquiedにはExtend内分泌療法やmTOR阻害剤？？

・NACについて・・・・
　治療後のBiologyがmicrometastasisのBiologyと同じ可能性。
　再発予防のためには術前治療後のBioloyを考えた戦略が重要になるかもしれない。

・NAC後のpCRの意義について

・アバスチンのバイオマーカーについて

等など・・・いつもながら勉強になりました。

Chemobrainについて

時にAdjuvant EC後に、物忘れがひどくなったと訴えられる方がいます。ちょうど１月のJCOにChemobrainについての興味深い論文とEditorialを見つけましたのでご紹介します。

論文はこちら↓

Longitudinal Assessment of Chemotherapy-Induced Structural Changes in Cerebral White Matter and Its Correlation With Impaired Cognitive Functioning http://jco.ascopubs.org/content/30/3/274.short

またEditorialの本文はこちら↓

“Doctor, Will the Treatment You Are Recommending Cause Chemobrain?” http://jco.ascopubs.org/content/30/3/229.full?sid=5eb3269a-c62e-47e7-b4cb-240793452f33

Editorialの中で、cognitive complaints after chemotherapyついてDr.Ganzは以下の様に述べています。
「以前はそういうことはChemotherapyとは関係ないと考えられてきた。理由としては、薬剤がblood-brain-barrierを通過しないといったことや、化学閉経による影響が大きいと思われていたからだ。
しかし、最近の研究ではChemotherapyがトリガーとなってsystemic inflammationが起こり、2次的に中枢神経系へ影響を与えることが分かってきた。また、炎症に反応した免疫細胞がBBBを通過して、感情や認知機能に影響をあたえる可能性もある。
今回のJCOのDeprezらの論文では、閉経前の早期乳癌患者でChemoを受ける群（n=34）とコントロール（Chemoを受けない乳癌患者n=16、健常人n=19）を比較してChemotherapy群に有意にcognitive functioning低下があるとした。
Nが少なく、他のバイアスも色々あるのも確かだが、cancer treatment後にcognitive difficultyがある患者をdismissedしてはいけない。
もちろん化学療法によってもたらされる効果は大きく、cognitive difficultiesを恐れて適応を除外するべきではないが、我々はsurvivorに対する効果的なリハビリやアウトカム改善を目指した治療を見つける努力が必要だ。」
そして最後に、
We can no longer deny the existence of this long-term effect of cancer treatment
と締めくくっていました。